IPHASE NOD SCID小鼠肝微粒體助力藥物代謝研究

關(guān)鍵詞：NOD SCID小鼠肝微粒體；NOD SCID 小鼠；代謝穩(wěn)定性；NOD SCID mouse liver microsomes；NOD SCID mouse

在生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究的前沿，人類疾病的探秘往往需要一個高度模擬人體環(huán)境的“替身"。其中，肝臟作為人體的“化工廠"，其健康與功能至關(guān)重要。而NOD SCID小鼠，憑借其獨(dú)特的免疫缺陷特性，成為了研究肝細(xì)胞及相關(guān)疾病不-可或-缺的強(qiáng)大工具。IPHASE研發(fā)、生產(chǎn)了國內(nèi)-首-家NOD SCID小鼠肝微粒體（NOD SCID mouse liver microsomes），單純的NOD SCID小鼠肝微粒體為評估人源化效率提供了至關(guān)重要的“零點"基準(zhǔn)。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

NOD SCID小鼠是生物醫(yī)學(xué)研究中一個里程碑式的模型工具。它的特性源于其獨(dú)特的遺傳背景。NOD品系本身存在NK細(xì)胞數(shù)量和功能的天然降低。NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的核心，負(fù)責(zé)清除癌變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。其功能減弱意味著對外來細(xì)胞的“第-一道防線"也被大大削弱；NOD背景的巨噬細(xì)胞吞噬能力和抗原呈遞能力有缺陷，補(bǔ)體系統(tǒng)活性也較低；其MHC I類分子表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步降低了被T細(xì)胞和NK細(xì)胞識別的可能性。SCID突變位于Prkdc基因上。該基因負(fù)責(zé)編碼一種對DNA雙鏈斷裂修復(fù)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。特別是在淋巴細(xì)胞受體（T細(xì)胞受體和B細(xì)胞免疫球蛋白）基因重排過程中，這個修復(fù)機(jī)制是必需的。由于Prkdc基因失活，T細(xì)胞和B細(xì)胞的受體無法成功完成V(D)J重排。這導(dǎo)致淋巴細(xì)胞發(fā)育在早期階段就被徹-底阻斷，即成熟的、功能性的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在NOD SCID小鼠的外周血、脾臟、淋巴結(jié)等淋巴器官中幾乎檢測不到，且血清中免疫球蛋白（抗體）水平極低。因此，NOD SCID小鼠常用于構(gòu)建人源化肝臟的NOD SCID小鼠模型 。

然而，單純的NOD SCID小鼠肝微粒體（NOD SCID mouse liver microsomes）也具有不-可或-缺的研究意義。藥物代謝法規(guī)（如ICH S3A）明確要求進(jìn)行體外交叉物種比較代謝研究，目的是判斷哪個動物種屬與人類的代謝特征最相似，從而選擇最-相關(guān)的毒理學(xué)試驗種屬。NOD SCID小鼠超越常規(guī)品質(zhì)，其遺傳背景與這些常用品系不同，在藥物代謝酶（如CYP450）的表達(dá)或活性上存在天然多態(tài)性，有可能揭示在其他品系中無法觀察到的獨(dú)特代謝途徑或代謝速率。此外，由于NOD SCID小鼠天生免疫缺陷缺陷，也間接地影響了肝臟酶活地表達(dá)，提供了一個 “零免疫背景"的肝臟代謝模型。即通過比較NOD SCID小鼠（無免疫）與免疫健全小鼠（有免疫）的肝微粒體對同一藥物的代謝差異，可以探究免疫系統(tǒng)是否參與調(diào)控該藥物的代謝。這對于治療慢性炎癥性疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、IBD）的藥物和免疫抑制劑的原位代謝研發(fā)具有參考意義。

總而言之，單純的（非人源化）NOD SCID小鼠肝微粒體在藥物研發(fā)中的重要性是特定且輔助性的。

【應(yīng)用方向】交叉物種比較

【核心價值】提供一種獨(dú)特遺傳背景的鼠源代謝數(shù)據(jù)，幫助發(fā)現(xiàn)代謝多態(tài)性，篩選最-相關(guān)毒理學(xué)種屬。

【應(yīng)用方向】免疫-代謝互作研究

【核心價值】作為 “零免疫背景"的代謝模型，用于研究免疫系統(tǒng)對藥物代謝的潛在影響。

【應(yīng)用方向】人源化模型的基準(zhǔn)對照

【核心價值】為驗證人源化肝臟的成功提供必-不可少的本底代謝數(shù)據(jù)，是衡量人源化效率的“標(biāo)尺"。

因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，以NOD SCID小鼠為原材料，研發(fā)、生產(chǎn)了國內(nèi)-首-家NOD SCID小鼠肝微粒體（NOD SCID mouse liver microsomes），為藥物代謝研究提供了全新的視角和模型工具。無論是基礎(chǔ)研究還是新藥開發(fā)，其獨(dú)特的遺傳和生理背景使其在藥物代謝研究的特定環(huán)節(jié)中，成為一個有價值且不可替代的工具！