肝臟微環(huán)境中的多功能細(xì)胞——肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）

肝臟（Liver）是藥物代謝的重要器官，體外代謝模型多以肝臟為基礎(chǔ)。其中，原代肝細(xì)胞是體外藥物試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)"，分為實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（non-parenchymal cells, NPCs）。在非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（non-parenchymal cells, NPCs）中，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）占據(jù)了其中的70%，其富含窗孔以及缺乏內(nèi)皮下完整基底膜的特性使之成為哺乳動(dòng)物體內(nèi)肝臟微環(huán)境（Liver microenvironment）下最-具有滲透性的內(nèi)皮細(xì)胞。對肝臟的生理和病理過程具有重要作用。

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01    肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）是肝臟中一種特殊的內(nèi)皮細(xì)胞，位于肝竇（肝血竇）內(nèi)壁，構(gòu)成肝竇的血管內(nèi)襯。 LSECs富含窗孔以及缺乏內(nèi)皮下完整基底膜使之成為哺乳動(dòng)物體內(nèi)最-具有滲透性的內(nèi)皮細(xì)胞，通過允許血漿中小分子自由通過和阻擋較大顆粒的形式來參與物質(zhì)交換和代謝調(diào)節(jié)。與此同時(shí)，LSECs表面表達(dá)豐富的受體如SR-BI,和Stabilin-1/2等，可高效吞噬血液中的大分子廢物、病原體、衰老蛋白甚至是納米顆粒，因此，LSECs是體內(nèi)重要的“血液凈化器"。

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）的這些獨(dú)-特特性，使其在藥物研發(fā)的非臨床（尤其是臨床前）研究中，成為評估藥物命運(yùn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

【藥物肝毒性 Drug-induced liver injury（DILI）預(yù)測】

藥物經(jīng)靜脈注射或口服吸收進(jìn)入門靜脈后，最先接觸并大量流經(jīng)肝臟微環(huán)境（Liver microenvironment）中的LSECs，它們是藥物及其代謝物對肝臟造成損傷的第一道防線。而LSECs極易受到藥物、炎癥因子、氧化應(yīng)激等影響，直接造成窗孔數(shù)量的減少或消失，同時(shí)出現(xiàn)內(nèi)吞功能下降和NO合成減少等變化，這些變化常早于肝細(xì)胞的明顯病理改變。因此，監(jiān)測這些指標(biāo)，可進(jìn)行藥物肝毒性【Drug-induced liver injury（DILI）】預(yù)測。除此以外，某些藥物可直接損傷LSECs或其窗口結(jié)構(gòu)，這類特殊的肝毒性預(yù)測和評估直接依賴于LSECs模型。

【藥物代謝與分布的調(diào)控者】

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）的窗孔狀態(tài)直接影響藥物在肝臟的攝取率和生物利用度，且其在肝細(xì)胞和血液間生物屏障的完整性影響了藥物及其代謝物在肝內(nèi)外的流通。此外， LSECs對于設(shè)計(jì)肝靶向藥物或理解藥物肝積累至關(guān)重要，它通過強(qiáng)大的內(nèi)吞能力能主動(dòng)攝取、代謝或儲存某些藥物，從而改變藥物的體內(nèi)分布和清楚動(dòng)力學(xué)。

【肝靶向藥物遞送系統(tǒng)（Liver-targeted drug delivery）的優(yōu)異模型】

LSECs的窗孔結(jié)構(gòu)和強(qiáng)大的內(nèi)吞作用，使其成為納米藥物、脂質(zhì)體、基因治療載體等實(shí)現(xiàn)肝靶向遞送系統(tǒng)（Liver-targeted drug delivery）的理想門戶。非臨床研究中，深入研究載體如何被LSECs識別、攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)或降解，是優(yōu)化肝靶向效率的核心。且LSECs表面含有高度表達(dá)的特異性受體，可以通過設(shè)計(jì)修飾載體，實(shí)現(xiàn)藥物遞送的主動(dòng)靶向性。一些受體介導(dǎo)的遞送系統(tǒng)如下：

且除了以上三種模型選擇外，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）在肝臟生理病理過程中發(fā)揮不-可或-缺的作用。LSECs主要通過發(fā)揮抗炎、內(nèi)吞、分泌促血管生成信號分子和維持HSCs表型等作用, 參與調(diào)控非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)、肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、肝再生、肝纖維化等肝臟病理過程。

簡而言之，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞在藥物研發(fā)中扮演著“毒性傳感器"、“代謝調(diào)控者"和“遞送門戶"三重角色。充分理解其生物學(xué)特性，可顯著提升藥物肝安全性評估的敏感性、優(yōu)化肝靶向遞送效率，并發(fā)現(xiàn)新型治療靶點(diǎn)，是提高藥物研發(fā)成功率、降低臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

02    IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

鑒于此，LSECs體外模型的選擇至關(guān)重要。IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，為滿足市場對高質(zhì)量肝竇內(nèi)皮細(xì)胞模型的迫切需求，現(xiàn)已研發(fā)、生產(chǎn)出具有高活性、高純度且批次間差異小的人肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、猴肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、犬肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、大鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，適用于藥物攝取、毒性及機(jī)制研究等領(lǐng)域的探索。

IPHASE生產(chǎn)產(chǎn)品均具有以下優(yōu)勢：

 合規(guī)性  生產(chǎn)產(chǎn)品的組織均由正規(guī)渠道獲得，來源清晰。

 安全性  生產(chǎn)組織均經(jīng)過病原檢測，保證產(chǎn)品質(zhì)量安全。

 高質(zhì)量  生產(chǎn)產(chǎn)品均經(jīng)過嚴(yán)格的內(nèi)部質(zhì)控，且同批次數(shù)量多，批次間差異性小。

 可定制  可根據(jù)客戶特殊需求，提供特殊種屬肝細(xì)胞的定制服務(wù)。