ADME系列—肺代謝與藥物研發

隨著醫學的不斷發展，吸入治療已被推薦為哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸道疾病治療的方法，研究與開發新型的吸入性藥物是治療呼吸道疾病和部分全身作用藥物的重要方向。吸入型藥物具有吸收快、起效快及避免首過代謝的特點，近年來備受關注。然而，吸入性制劑藥物通過肺部給藥，避免了肝臟首過效應，直接作用于肺部組織，對其進行藥物代謝特征研究選用肝細胞及其亞細胞組織并不適用，因其在肺部停留時間較長，通常認為應當考察其在肺部的代謝情況。

1    肺中的藥物代謝酶

肺中也含有許多藥物代謝酶，包括P450酶、水解酶、結合酶、單胺氧化酶、黃素單加氧酶等，其中肺 P450 酶在對異物的生物轉化及吸入的化學致癌物的失活和肺毒素的解毒方面發揮了重要的作用。在肺中表達的 P450 酶包括 CYP1A、CYP2A、CYP2B、CYP2E、CYP2F和 CYP4B等。P450 酶在肺泡晶狀體、杯狀細胞、纖毛上皮細胞和血管上皮細胞僅有較低含量，但在無纖毛細支氣管上皮細胞（clara細胞）和Ⅱ型肺細胞中，P450酶的分布可能是很高的，但是這種細胞在肺中很少，所以肺中 P450 酶的功能相對較弱。但是，黃素單加氧酶的一個亞型 FMO2 在肺中高度表達，但在肝臟中卻沒有表達，但其生物學意義目前尚不十分清楚。此外，除了上述的 I 相代謝酶外，肺中也存在一些Ⅱ相代謝酶如 UGTs 和 STs。另外，人類肺微粒體中還有一種依賴花生四烯酸的過氧化物酶——前列腺素H合成酶(PHS)，它可以使有些致癌的芳胺類化合物通過過氧化作用而被活化，此酶只在肺中存在。

2    藥物的肺代謝

臟是機體重要的呼吸器官，參與藥物的體內循環、局部吸收及代謝。同時，肺臟是氣體交換的重要場所，也是一個完善的給藥系統和藥物作用的靶器官，直接影響吸人型藥物在肺部的局部處置以及經全身循環吸收至肺部的藥物處置。由于肺中所含的藥物代謝酶的含量和活性較低，因此藥物在肺中的代謝是有限的，已知只有為數不多的藥物如茶堿可以在肺中代謝。肺與肝臟不同，是一種復雜的極不均勻的組織，肺是由 40 種以上不同類型的細胞所組成，在許多類型的細胞中，其代謝酶的活性和含量存在顯著的差異。此外，肺還有另一個特點，即血流豐富且灌流速率高、表面積大，有利于藥物或化學異物隨血流和呼吸氣體而擴散，這些解剖和生理學上的特性對藥物在肺臟中分布和代謝都有一定的影響。

3    IPHASE肺代謝產品及優勢

IPHASE憑借先進的設備、專業的技術人員和多年研發的經驗，開發出了不同種屬動物的肺微粒體（Lung Microsomes）、肺S9（Lung S9 Fraction）、肺胞質液/肺細胞漿（Lung Cytosol）、肺勻漿等亞細胞模型產品，助力于藥物的肺代謝研究。

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表1  IPHASE肺微粒體產品

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表3  IPHASE肺胞質液產品

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